«Терапия некоторых старческих патологий, опосредованных активными формами кислорода», «SkQ1 подавляет развитие опухолей», «SkQ возвращает зрение слепым животным» и, наконец, «SkQ1 увеличивает продолжительность жизни и предотвращает развитие признаков старения». Наглые заголовки, вызывающие. Они кажутся уместными разве что в какой-нибудь бульварной газете. А ведь сейчас был процитирован журнал «Биохимия», который обладает одним из самых высоких индексов цитируемости среди российских академических изданий.
Вызывающе выглядит и содержимое публикаций — результаты работы огромного, под триста человек, коллектива проекта «Ионы Скулачева». Исследователи несколько лет испытывают новый препарат на мышах, крысах, кроликах и еще десятке видов живых существ. Сейчас они утверждают: да, препарат работает — мыши бодры, крысы избегают инфарктов и плодятся до самой смерти, а ослепшие кролики прозревают. Всего 21 патология, связанная со старостью, излечивается средством под названием SkQ.
Предполагается, что старение контролируется генетической программой, а те гены, которые отсчитывают время жизни человека и животных, функционируют где-то в головном мозге.
Пока точное расположение «генетических часов» неизвестно, более того, многие биологи считают, что никакой программы старения нет, а есть лишь накопление многочисленных поломок, приводящее к болезням и смерти.
Однако все ученые обычно согласны, что непосредственный «агент старения» — активные формы кислорода. Они вырабатываются в дыхательных и энергетических центрах всех клеток — митохондриях — и в небольших количествах даже необходимы. Но если их становится много, активный кислород начинает разрушать клетку. Фактически мы носим в своих митохондриях генератор сильнейшего яда, который легко может убить наши клетки и нас вместе с ними.
Клетка приходит в негодность и включает программу самоубийства — апоптоз. При старении таких самоубийств происходит много, и в органах остается мало клеток. Это и есть старость.
Сторонники гипотезы программируемого старения говорят, что количество активных форм кислорода контролируется генетическими часами: в молодости большая часть ненужных молекул убирается другими молекулами — естественными антиоксидантами, но постепенно их становится недостаточно. Собственно, идея экспериментов академика Владимира Скулачева заключалась в том, чтобы ввести в организм искусственные антиоксиданты. В начале этого века такие молекулы были сконструированы и получили название SkQ. Они легко проникают в митохондрии и там связывают активные формы кислорода в безопасные соединения.
Когда эти эксперименты начинались, мало кто верил, что у Скулачева с коллегами что-нибудь получится. Многие не верят и сейчас, несмотря на ошеломляющие результаты. Этому есть два объяснения. Первое: радикально продлить жизнь мышкам и кроликам не получилось. Но рекорд продолжительности жизни у экспериментальной мыши составил всего 865 дней против 814 у долгожительницы из контрольной группы. Другое дело, что средняя продолжительность жизни у подопытных выросла вдвое, и все они были до самой смерти своей бодры…
Второе объяснение скепсиса такое: SkQ помогает при лечении 21 патологии, то есть является своего рода панацеей, а таких лекарств по всем научным понятиям быть не должно.
Что означают результаты эксперимента и какие перспективы у нового препарата, корреспонденты Online-журнала «Русский репортер» спросили у создателя препарата, академика Владимира Скулачева.
Что происходит с мышкой, когда ей дают ионы Скулачева?
ВЛАДИМИР СКУЛАЧЕВ: Ощущение такое, что у нее либо очень тормозится, либо полностью останавливается программа старения. Она не становится бессмертной, потому что многие виды рака не могут быть остановлены этим препаратом.
Мыши теперь умирают от рака?
ВС: Это вообще мышиная судьба в искусственных условиях. В естественных они погибают оттого, что хищник нагнал, от инфекций, голода… 90% мелких грызунов в наших широтах погибают от холода, и это, конечно, пожилые мыши. В неволе они погибают от инфекций, но мы, похоже, блокируем возрастное снижение иммунитета нашими ионами, они живут дольше и доживают до своего рака.
Если экстраполировать это на человека, то что мы получим?
ВС: Экстраполировать пока невозможно, нужна экспериментальная работа. У человека есть несколько дополнительных эшелонов защиты от рака: у мышей их три, а у нас известно пять, а на самом деле, наверное, еще больше. Поэтому человек и живет так долго.
Но отчего-то же человек умирать будет? Насколько я понимаю, по результатам эксперимента получается, что вы продляете молодость, но не увеличиваете продолжительность жизни. То есть, судя по мышам и крысам, жить мы будем полноценно почти до самой смерти, а потом нас постигнут какие-то болезни. Какие?
ВС: Это трудно предсказать… Проще всего было бы сказать, что мы отменили программу старения и теперь животное умирает либо от рака, либо от несчастного случая, либо от чего-то, что мы еще не знаем. Но это не так.
Вот мы ставили эксперименты по искусственно вызванному инфаркту у крыс. Когда мы даем наше вещество, зона инфаркта уменьшается, но не становится равной нулю. То же самое с инсультом или при нарушениях работы почек: смертность уменьшается, но процентов 10 остается. Выводы такие: либо нашим веществом не полностью блокируется программа старения, либо есть другие программы, которые идут в обход этого вещества.
До начала экспериментов у нас была такая дилемма: либо резко увеличится максимальная продолжительность жизни, либо мы столкнемся с болезнями истинно старческими. Не запрограммированными, а неизбежными при очень длительной жизни. Среди истинных болезней могут оказаться ошибки в ДНК. Или рак. Рак — тоже программа. Она устраняет особей, у которых много ошибок в геноме.
Мышки у вас как раз от рака умирают…
ВС: Да, так ведь и получилось!
Но почему так синхронно?!
ВС: Это поразительная вещь. У нас было два опыта в Питере у профессора Анисимова, один начали в январе, другой в июне, но и там и там ровно на четырехсотый день появилась первая мышь, погибшая от рака. То есть эта штука жестко зависит от возраста, поэтому и возникает синхронно.
Ваши ионы ведь подавляют рост некоторых опухолей, насколько я понял из статей.
ВС: У рака есть разные механизмы возникновения… Кстати, мы очень боялись обратного — того, что опухоли будут стимулироваться SkQ. Ведь наше вещество препятствует апоптозу — самоубийству клеток, а это одна из линий защиты от рака. К счастью, SkQ рак не стимулирует.
Остальные признаки у особей, больных раком, кстати, в норме. Например, у них нет остеопороза, нет старческих болезней глаз, нет облысения. Независимые данные такие же: мы послали в одну из американских лабораторий наше вещество, и они ставили опыты на черных мышах, чье старение резко ускорялось облучением. И обычно они все седеют, а эти — черненькие, поразительно! В Швеции, например, смотрели, как мыши впадают в ступор перед смертью, когда в последние несколько дней мышь ни на что уже не реагирует. А из наших 80% умирает без такого ступора. Анализ крови у них как у молодых до самой смерти, заживление ран идет быстрее… Это просто видно, я наблюдал: они другие — гораздо активнее и не такие равнодушные, как старые мыши.
А что такое старение?
ВС: Есть четкое определение: постепенное ослабление жизненных функций с возрастом.
В одной из статей вы говорите, что в тканях начинается апоптоз, самоубийство клеток.
ВС: Я это сравниваю с такой хозяйственной стратегией, когда на заводе начинают сокращать число рабочих, а план оставляют тем же. Когда в сердце, допустим, уменьшается число клеток, то оно вынуждено выполнять тот же объем работы меньшими силами. Или, например, почему падает иммунитет? За нашей грудиной есть особый орган, тимус, который образует Т-лимфоциты — один из ключевых компонентов иммунитета. В селезенке есть фолликулярные клетки, образующие В-лимфоциты. Те и другие — два столпа, на которых стоит наш иммунитет. И вот тимус с возрастом вообще исчезает, а селезенка сохраняется, но происходит сокращение фолликулярного слоя. Иммунитет падает.
Другой медицинский факт — саркопения (уменьшение мышечной массы. — «РР»). Почему у стариков плохо работают мышцы? Почему я, например, не могу сейчас стометровку пробежать? Потому что у меня есть, допустим, портняжная мышца, а количество мышечных волокон гораздо меньше, чем у молодого. Такая же ситуация, вероятно, в мозгу, когда остается все меньше нейронов. То же самое с глазами, где просто исчезают клетки сетчатки. Может быть, конечно, каждая клетка хуже работает к старости, но мне это меньше нравится, потому что организм устроен так, что клетка либо хорошо работает, либо погибает.
Интересно, что происходит ослабление функций у еще размножающейся особи. Когда особь уже не размножается, она интереса для эволюции не представляет. У меня есть басня о лисе и двух зайцах, одном умном, а другом глупом. Пока зайцы молодые, оба убегут от лисы. А когда из-за саркопении скорость бега уменьшается, то появляется разница: умный заяц увидел лису и удрал, а глупый ее рассматривал, задержался со стартом, и она его съела. Умный заяц, пока он размножается, наплодит зайчат, а глупый не наплодит, потому что его съели. В одно поколение вы получаете поумнение заячьей популяции. Вот для чего нужно старение: чтобы вытащить какой-то признак под удар естественного отбора. Но вся эта логика исчезает, если мы возьмем совсем старые особи, которые не размножаются. И я бы отличал истинное старение — старение как программу, нужную для эволюции, и старение на поздних стадиях, когда речь идет о ликвидации ненужной особи. Там тоже могут быть свои механизмы, и они нашим веществом, по-видимому, не очень-то лечатся.
Можете сказать несколько слов о том, какие сейчас есть идеи, что это за механизмы? Несколько лет назад вы говорили, что главные биологические часы, по-видимому, находятся в супрахиазматическом ядре гипоталамуса.
ВС: Весь мир так считает. То есть там точно расположены часы, которые считают суточные ритмы, а дальше — два варианта. Первый: что там же расположены и «большие» часы. По законам экономии мышления мне приятно было бы думать, что они там. Мелатонин, отмеряющий часы периодических процессов, концентрируется в гипоталамусе — ночью его в 10 раз больше, чем днем. Кстати, если вам предстоит большой перелет и нужно заснуть, можно принять мелатонин. Это не снотворное, это сигнал, который указывает, что пора спать…
Так вот, у стариков тоже есть суточные ритмы, но концентрация мелатонина у них просела в семь раз! А мелатонин образуется в эпифизе, который управляется из супрахиазматического ядра гипоталамуса. Сейчас мы ставим опыт в Новосибирске, чтобы посмотреть, как влияет SkQ на уменьшение концентрации мелатонина с возрастом. На крысах, у которых ускоренное старение. И мы получим ответ: то ли SkQ действует на «большие» часы, то ли после часов.
Это продолжение исследований? То, чем вы теперь будете заниматься?
ВС: У нас сейчас два направления. Одно — искать молекулярные механизмы, второе — клинические испытания. Мы начинаем испытания глазных капель. Это самое безобидное, что можно сделать. Неважно, какой механизм, но если люди будут прозревать, то цели проекта можно считать отчасти достигнутыми. А потом будем просить разрешения на апробацию лечения неглазных болезней, а, может быть, и лечения старения в целом. Посмотрим, что получится.
Для лучших результатов вам приходилось кормить ионами очень молодых мышек, с двухмесячного возраста. Выходит, вам придется давать препарат подросткам?
ВС: Интересный вопрос. Были эксперименты на мухах, им можно давать ионы посреди жизни, и результат будет такой же, как если бы это было с самого начала. Правда, в самом начале им можно дать их всего на одну неделю, и этого хватит на всю жизнь. Кстати, очень похоже на reset «часов»: что еще можно за одну неделю сделать, чтобы потом 80 дней им было хорошо?! А если давать в середине жизни, то одной неделей уже не обойдешься, нужно давать все время. Есть точка невозврата, после которой давать препарат бессмысленно: когда крысе два года и у нее катаракта, мы не можем ее вылечить… Я стал плохо спать, потому что тысячи людей слепнут, и я мог бы им помочь, но из-за наших проволочек…
Вы серьезно или это фигура речи?
ВС: Конечно, серьезно. Только об этом и думаю. SkQ можно уже сейчас применять как лекарство. Ветеринары говорят, что раньше они могли вернуть зрение 5–10% животных, сейчас — 60%. Потому что рак SkQ явно не вызывает, а как еще можно повредить каплями уже слепому человеку?
Задержка связана с прекращением финансирования?
ВС: Клинические испытания требуют денег. Нас поддерживал Олег Дерипаска, без него проект просто не состоялся бы. Ну а в прошлом сентябре все кончилось. Сейчас есть несколько потенциальных инвесторов. И испытания мы в этом году все равно начнем.
Как ваши исследования принимают в официальных организациях?
ВС: Когда мы пришли в некоторые контрольные институты, нам сказали, что мы «святую воду» принесли и там нет органического вещества. А дело в том, что нашего препарата не нужно много, он весь накапливается в митохондриях. И у нас в одной капле меньше одной миллиардной грамма действующего вещества — в Минздраве просто не смогли его определить. Нам пришлось тратить 400 тысяч евро, чтобы купить прибор, который таки показал, что там не одна вода.
А научное сообщество? Я знаю, что статью об исследованиях вы посылали в самый престижный научный журнал — Nature, и ее не приняли…
ВС: Да. Ну и что? Понимаете, это моя ошибка… Мне все говорили, что этого не надо делать, что нужно опубликовать сначала небольшую часть, не рассказывая, что это — панацея. Как сказал один мой ученик, «для статьи это поцелуй смерти, как только вы напишете, что 21 болезнь лечится». И отчасти я учел это, я сделал упор на то, что было изучено лучше всего и имело, как мне казалось, убойный смысл — прозрение слепых. Ошибиться невозможно: слепого от зрячего отличить — почти как живого от мертвого.
Кроме того, я считаю, что это преступление — скрывать результат от людей. Поэтому в Nature я послал статью, которая называлась «Слепые животные прозревают под действием митохондриально адресованного антиоксиданта». После этого они послали статью специалистам по глазам, и те ответили, что этого не бывает. Статья не дошла даже до стадии рецензирования, она была отвергнута.
Но ведь теория-то была напечатана нами в том же Nature еще в 2005 году! И у меня вообще там опубликовано штук пять или шесть статей. И статья об открытии митохондриального электричества, и эти работы по Скулачев-ионам были напечатаны в Nature еще в 1969 году. Но тогда мы были мейнстримом, а здесь работа диссидентская.
Я ведь утверждаю несколько чудовищных вещей. Первая: старение запрограммировано. Вторая: есть конкретные старческие болезни, считающиеся неизлечимыми, а мы их лечим. И третья: мы уже лечим 21 признак старения, и это только начало. То есть это — панацея. Ну, пришел человек с тремя дикостями сразу! Даже если у меня самый лучший индекс цитирования… Ну, сбрендил на старости лет. Будь я редактор Nature, боюсь, поступил бы так же.
Статьи выходят в других журналах — после публикаций в «Биохимии». Но настоящие публикации будут, когда мы закончим клинические испытания на людях.
И последний вопрос. Если старение запрограммировано генетически, может, проще отключить какие-то гены?
ВС: У меня есть жизненный принцип: в ближайшие десять лет нельзя трогать наш геном, нельзя нокаутировать гены человека. Нет, на мышах — пожалуйста! И такая программа есть: сейчас у нас бегает мышка, в которую мы ввели измененный ген. Но на людях… Мы слишком плохо это знаем. Если что-то не так с нашим веществом, мы просто перестанем давать препарат, но если поменяем ген, то как его вернуть обратно?
